Nobel de Medicina 2024: por qué son tan importantes los hallazgos de los premiados

Los investigadores Victor Ambros y Gary Ruvkun, ambos estadounidenses, que fueron premiados con el Nobel de Medicina y Fisiología 2024 abrieron con sus descubrimientos una gran ventana hacia nuevos métodos de diagnósticos y terapias para abordar enfermedades cardiovasculares, trastornos degenerativos, afecciones metabólicas, cáncer de diverso tipo. Porque los hallazgos a los que ambos arribaron mostraron la existencia de un mecanismo de regulación de los genes que no se conocía hasta 1993, uno totalmente nuevo y que es esencial para todos los organismos pluricelulares, desde plantas hasta seres humanos. 
“El Premio Nobel de este año se centra en el descubrimiento de un mecanismo regulador vital utilizado en las células para controlar la actividad genética. La información genética fluye del ADN al ARN mensajero (ARNm), a través de un proceso llamado transcripción, y luego a la maquinaria celular para la producción de proteínas. Allí, los ARNm se traducen para que las proteínas se fabriquen de acuerdo con las instrucciones genéticas almacenadas en el ADN. Desde mediados del siglo XX, varios de los descubrimientos científicos más fundamentales han explicado cómo funcionan estos procesos”, explican desde la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska.
Los órganos y tejidos del organismo constan de muchos tipos de células diferentes, todas con información genética idéntica almacenada en su ADN. Sin embargo, estas diferentes células expresan conjuntos únicos de proteínas. ¿Cómo es esto posible? La respuesta está en la regulación precisa de la actividad genética, de modo que sólo el conjunto correcto de genes esté activo en cada tipo de célula específico. Esto permite, por ejemplo, que las células musculares, las células intestinales y los diferentes tipos de células nerviosas realicen sus funciones especializadas. 
Además, la actividad genética debe ajustarse continuamente para adaptar las funciones celulares a las condiciones cambiantes del cuerpo humano y del ambiente. Si la regulación genética falla, puede provocar enfermedades graves como el cáncer, la diabetes o la autoinmunidad. Por lo tanto, comprender la regulación de la actividad genética ha sido un objetivo importante durante muchas décadas.
Victor Ambros y Gary Ruvkun estaban interesados ​​en cómo se desarrollan los diferentes tipos de células. A finales de los años 80, ambos eran becarios postdoctorales en el laboratorio de Robert Horvitz, galardonado con el Premio Nobel en 2002, junto con Sydney Brenner y John Sulston. En el laboratorio de Horvitz, estudiaron un gusano redondo relativamente modesto de 1 mm de largo, C. elegans. A pesar de su pequeño tamaño, el C. elegans posee muchos tipos de células especializadas, como las nerviosas y musculares, que también se encuentran en animales más grandes y complejos, lo que lo convierte en un modelo útil para investigar cómo se desarrollan y maduran los tejidos en organismos multicelulares. 
Ambros y Ruvkun estaban interesados ​​en los genes que controlan el momento de activación de diferentes programas genéticos, asegurando que varios tipos de células se desarrollen en el momento adecuado. Y luego de años de investigación descubrieron el microARN, una nueva clase de moléculas de ARN diminutas que desempeñan un papel crucial en la regulación genética. Los resultados se publicaron en 1993 en dos artículos en la revista Cell. 

La molécula descubierta

 “A diferencia del ARN, que son las moléculas encargadas de decodificar la información genética que aparece en el ADN para traducirla a una molécula de proteína, los microARN son moléculas muy pequeñas, como su nombre lo dice, de alrededor de unos 22 nucleótidos nada más, que no codifican para ninguna proteína, explica Gabriela Gutiérrez, investigadora independiente del CONICET especializada en inmunología. 
Y enfatiza: “Lejos de eso, lo que hacen es reconocer una estructura específica en un ARN común, un ARN mensajero, para impedir que ese ARN se traduzca en una proteína. Es decir, son los controladores de la expresión génica. Ellos modulan cuánto de un gen se tiene que expresar o no, independientemente de que hayamos heredado ese gen o no. Por eso no todo lo que se hereda en el ADN se expresa, y por eso hay una diferencia entre el genotipo y el fenotipo. El genotipo es lo que podríamos potencialmente expresar por nuestra herencia genética, y el fenotipo es lo que realmente se expresa. Hay muchos reguladores en el medio”.
Gutiérrez es cofundadora de Microgénesis, una empresa de base biotecnológica en la que el microARN es la razón de ser para analizar cómo la microbiota (o conjunto de células humanas y de microorganismos que pueblan el intestino, por ejemplo), la forma en la que las personas se alimentan y su estilo de vida influyen en la salud. Por eso, enfatiza en que el concepto de moduladores genéticos lleva a otra noción fundamental, la epigenética: todos aquellos factores no genéticos que actúan sobre la herencia genética de un ser humano para formar diferentes fenotipos. 
En este sentido, Gutiérrez ejemplifica con dos flores de la misma especie (porque los micro ARN también están en las plantas). “Hablemos, por ejemplo, de dos tulipanes. Cuando uno estudia genéticamente a un tulipán rojo o a un tulipán blanco de la misma especie comprueba que ambas flores heredaron el mismo gen. Sin embargo, la capacidad de generar el pigmento o no, o sea, de ser blanco o de ser rojo, va a depender de la exposición a altas temperaturas y a más radiación ultravioleta. Es decir que esto está regulado por los factores ambientales, es decir, por todo aquello epigenético, todos esos gatillos que están trabajando sobre ese organismo, y que hacen que haya más o menos microARN capaz de silenciar la expresión de ese gen. Cuantos más microARN hay, menos se expresa el gen, y más blanco es el tulipán. Y esto en este caso tiene que ver directamente con un estímulo externo o medioambiental”.

Relevancia del MicroARN

Los resultados publicados por Ambros y Ruvkun fueron recibidos inicialmente con silencio por parte de la comunidad científica. Aunque los resultados eran interesantes, el inusual mecanismo de regulación génica se consideraba una peculiaridad de C. elegans, probablemente irrelevante para los humanos y otros animales más complejos. 
“El cambio se dio cuando, años más tarde, Ruvkun identifica a otro de estos microARNs y encuentra que no solamente estaba en el gusano C. elegans, sino que también estaba conservado en los mamíferos, incluyéndonos a los humanos”, puntualiza Javier Palatnik, investigador del CONICET, director del Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario (IBR, CONICET-UNR) y director de un laboratorio que estudia cómo se generan los microARNs en plantas y cómo es su mecanismo de acción.
Los expertos saben actualmente que hay más de mil genes para diferentes microARN en los seres humanos y que la regulación génica que realizan es universal entre los organismos multicelulares.
La regulación genética por microARN ha estado en funcionamiento durante cientos de millones de años. Este mecanismo permitió la evolución de organismos cada vez más complejos. Las investigaciones a nivel genético muestran que las células y los tejidos no se desarrollan normalmente sin microARN. 
“Años después de los descubrimientos pioneros de 1993, se han identificado alteraciones en la regulación por microARN asociadas a diferentes patologías, incluyendo cáncer”, explica Graciela Boccaccio, investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir), Jefa de Laboratorio Biología Celular del RNA del Instituto Leloir y co-organizadora del Club Argentino del ARN.

Se han encontrado mutaciones en los genes que codifican microARN en seres humanos que originan afecciones como pérdida auditiva congénita y trastornos oculares y esqueléticos. Las mutaciones en una de las proteínas necesarias para la producción de microARN causa el síndrome DICER1, que es raro pero grave, vinculado al cáncer en varios órganos y tejidos.
Por otro lado, los científicos identificaron microARN en el reino vegetal. “Controlan el tamaño de la planta, de las hojas y de las semillas. También controlan las células madre de las plantas y cómo se establecen los distintos programas para dar lugar a las distintas células vegetales. Su estudio es clave en proyectos de investigación dirigidos a aumentar el rendimiento de la producción del campo”, puntualiza Palatnik.
“Existe cada vez más evidencia de cómo estos reguladores innatos en el organismo humano tienen incidencia en diferentes líneas del metabolismo y de la fisiopatología de diferentes enfermedades -concluye Gutiérrez-. Se han demostrado en cáncer, en endometriosis, son tan pequeñitos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y producir cambios en la conducta. Lo bueno es que es factible analizar el impacto del estilo de vida y del ambiente sobre la salud a través de la firma de estos microARN que se pueden medir por medio de la técnica de PCR”.