El Proyecto Genoma Humano, esta secuencia de letras de doble hélice fue una revolución en su época y durante muchos años. Pero el avance de la ciencia en esta área ha traído avances que la han dejado obsoleta, por ser incompleta y poco representativa de la diversidad humana. Ahora, otro proyecto, Pangenoma, promete llenar los vacíos que existían, además de mostrar un panorama más amplio de las diferencias entre las personas.
Todo comenzó en 2001, cuando el Proyecto Genoma Humano, un ambicioso esfuerzo de investigación destinado a descifrar la composición química de todo el código genético, publicó un adelanto de la secuencia fundamental. En 2003, el consorcio internacional concluyó la obra, con una cobertura del 92 por ciento del objetivo total. Las tecnologías para descifrar el 8 por ciento faltante, que ocultaba información sobre procesos biológicos relevantes, aún no existían en ese momento. Además, este mapa se basó en muestras de solo veinte voluntarios.
Aun así, el resultado se convirtió en una referencia (conocido en la comunidad científica por el código GRCh38) y ha sido, desde entonces, la columna vertebral de la genómica humana. Durante mucho tiempo, fue una herramienta poderosa. Con el paso de los años, sin embargo, demostró estar limitada por no ser lo suficientemente amplia y representativa de la variedad de seres humanos, por lo que no cubría elementos de nombres técnicos complicados como "variantes estructurales" y "alelos alternativos".
Más de dos décadas después, el Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano, otra iniciativa internacional que reúne a científicos de diez países, vino a corregir estos problemas. El grupo publicó recientemente una serie de artículos en la revista científica Nature que describen un nuevo modelo para secuenciar el código genético. Más complejo, cierto, pero mucho más completo.
La investigación combina material recolectado de 47 personas genéticamente diversas para crear una imagen más completa de la variedad que caracteriza a los seres humanos. Aproximadamente la mitad de esas personas tiene ascendencia africana. La mayoría del resto son de América Latina y del sur y el este de Asia. Sólo una tenía ascendencia europea. Usando algoritmos informáticos avanzados, los investigadores alinearon las secuencias correspondientes dentro de los diversos genomas.
El objetivo es aumentar a 350 la cantidad de individuos analizados para mediados del año 2024. Dado que cada uno porta un par de cromosomas, la referencia actual incluye 94 secuencias genómicas distintas, con la meta de llegar a 700 para la finalización del proyecto.
“Un genoma no representa toda la rica variación que sabemos que se puede observar y estudiar en todo el mundo”, explica la genetista estadounidense Karen Miga, de la Universidad de California en Santa Cruz, una de las investigadoras involucradas en el proyecto. “El objetivo número uno del pangenoma humano es tratar de ampliar la representación para que sea más inclusivo y más equitativo en el estudio de la especie humana, con un colección de referencias y no solo una”, puntualiza.
Los investigadores encontraron más de 1.100 casos de duplicación de genes en el pangenoma que faltaban en GRCh38, la referencia tras la publicación del Proyecto Genoma Humano. El pangenoma también contiene más de 100 millones de pares de bases (las "letras" del ADN) que GRCh38. El uso del pangenoma para identificar pequeñas variantes en los datos de secuenciación redujo los errores en un 34 por ciento en comparación con el uso de GRCh38.
Los vacíos que quedaron en la referencia anterior ahora se completan, con casi 120 millones de letras de ADN que antes faltaban y que ahora han sido sumadas al código de tres mil millones de letras.
Para qué sirve
Además de representar mejor la diversidad humana, el nuevo pangenoma desempeñará un papel vital en la medicina. Un genoma es el conjunto de instrucciones del ADN (cuya estructura molecular fue descripta por los estadounidenses James Watson y Francis Crick, en 1953) que ayuda a todos los seres vivos a desarrollarse y funcionar. Las secuencias de códigos difieren ligeramente entre los individuos. En el caso de los seres humanos, las similitudes genéticas entre dos personas aleatorias alcanzan al 99 por ciento. Lo que los hace únicos, y aquí está la maravilla de la existencia, es el uno por ciento restante, que puede proporcionar información sobre la salud de una persona, ayudando a diagnosticar enfermedades, predecir resultados y guiar tratamientos médicos.
Para comprender estas diferencias, los científicos crean un patrón múltiple. “Todo el mundo tiene un genoma único, por lo que usar una sola referencia puede generar desigualdades en los análisis”, detalla Adam Phillippy, investigador del Instituto Nacional de Investigación de la Genoma humano y coautor del estudio principal. Y da un ejemplo: "Predecir una enfermedad genética podría no funcionar tan bien para alguien cuyo genoma es muy diferente al de referencia".
Otra aplicación del nuevo enfoque será la farmacogenómica, una rama de la farmacología que estudia la respuesta de los pacientes a los medicamentos y tratamientos de enfermedades, teniendo en cuenta la variación genética entre diferentes individuos. El mismo medicamento que puede resultar eficaz para una persona puede ser inocuo o tóxico para otra. Esto depende tanto del genoma del individuo como de la velocidad que su organismo necesita para metabolizar la droga. Si un metabolizador rápido precisa una dosis mayor, es factible que un metabolizador lento requiera una vía opuesta, teniendo en cuenta que el principio activo puede acumularse en el organismo y volverse tóxico.
“Todo eso depende de nuestro genoma -resume Mayana Zatz, genetista del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo, en Brasil-. Es una de las razones por las cuales es importante conocer la composición étnica de cada población y averiguar qué fármacos son adecuados. Los resultados extraordinarios actuales son solo una etapa intermedia del proyecto”.
“Será el comienzo de una nueva área para incorporar de manera más significativa la diversidad humana en las ciencias biológicas”, dice el genetista Ting Wang de la Universidad de Washington. El pangenoma también marca el inicio de un período en el que se podrá ver claramente la secuencia y variación genómica de las personas. "El nuevo punto de referencia muestra que cada uno de nosotros lleva piezas de ADN que son inusuales o únicas", dice el genetista.
El estadounidense Erik Garrison, de la Universidad de Tennessee, involucrado en el consorcio internacional. “Estas son partes asociadas con la función inmunológica o las interacciones ambientales, críticas para la salud”. Un referente científico que incorpore ciudadanos de todos los orígenes genéticos, como ocurre ahora con el pangenoma, sin sesgo alguno, supone un salto extraordinario para la civilización. Más que eso: refleja la belleza de la diversidad humana.
Por Alessandro Giannini (Revista Veja) y Andrea Gentil
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