Más de 1,6 millón de infectados en apenas tres meses y medio. La pandemia de Covid-19, la enfermedad respiratoria aguda causada por el coronavirus SARS-CoV-2 que fuera detectad en China a mediados de diciembre del 2019, se expandió por cinco continentes y 185 países. Ante semejante escenario, más de 30.000 papers científicos han sido publicados en revistas especialistas, con el gran riesgo de que muchos de ellos salen a la luz y se hacen públicos aún sin haber sido impresos ni revisados y discutidos por otros miembros de la comunidad científica. Es decir que una enorme cantidad de estudios no necesariamente se está correspondiendo con una buena calidad de los mismos.
“Hay muchas líneas de trabajo, pero ninguna ha demostrado eficacia completa -resume el infectólogo Eduardo López, uno de los expertos que asesora al presidente Alberto Fernández-. Faltan enfermos, se publican trabajos con ocho casos, treinta casos. Se debería trabajar en medicina basada en evidencia. Me parece excelente que se hagan estudios, pero con un número importante de enfermos, que sean multicéntricos y analizando los datos con cierta cautela antes de ser publicados”.
Para desbrozar el camino, y también acelerar tiempos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó el mega ensayo clínico de mayor alcance realizado hasta ahora para experimentar cuáles son los efectos de cuatro drogas ya conocidas sobre las personas enfermas de Covid-19. Se llama Solidarity (Solidaridad) y de él participan hasta ahora 45 países. La Argentina integra la iniciativa desde sus inicios, cuando se lanzaron las primeras pruebas en diez naciones. El país se presentó al llamado y fue rápidamente seleccionada debido a las medidas tomadas que en ese momento (mediados de marzo) resultaron veloces respecto de otros país, además de por la calidad de la ciencia que se realiza en la Argentina. “Elogiamos a los investigadores de todo el mundo que se han unido para evaluar de forma sistemática los tratamientos experimentales”, dijo el director general del organismo, Tedros Adhanom.
Cómo es el megaestudio
El método de Solidarity es comparar el efecto de fármacos antivirales contra las drogas de uso estándar y su gran objetivo, proveer estimaciones confiables acerca de los efectos que tienen las terapias antivirales sobre la mortalidad hospitalaria en pacientes con Covid-19. Además, se busca comprobar los efectos de tales fármacos sobre la cantidad de tiempo que los enfermos permanecen internados, y también verificar la acción de las drogas en cuanto al uso de respiradores en las áreas de cuidados intensivos.
Durante el testeo se probarán cuatro drogas diferentes. Entre ellas, remdesevir (se utiliza para el ébola), ritonavir/lopinavir (para tratar el HIV), cloroquina e hidroxicloroquina (antipalúdicos que se recomiendan para la malaria o bien para la artritis), e interferón-beta (una molécula involucrada en la regulación de la inflamación en el cuerpo).
De acuerdo con Ana María Henao Restrepo, oficial médica del Programa de Emergencias de la OMS, estos medicamentos fueron elegidos porque son los que tienen, hasta ahora, la mayor probabilidad de funcionar y es probable que estén disponibles en cantidades suficientes como para tratar a un número sustancial de pacientes.
Omar Sued, presidente de la Sociedad Argentina de Infectología, advierte: “Necesitamos obtener la aprobación regulatoria de la ANMAT y de los Comité de Ética de los hospitales, algo que normalmente puede tardar de tres a seis meses. Teniendo en cuenta que estamos en una emergencia, trabajamos contrarreloj. Por ejemplo, la Argentina tiene una regulación que indica que nadie conectado a un respirador, o intubado, puede participar en un estudio. Estamos tratando de levantar este requisito. Además, cada provincia posee un registro de comités de ética, hay que pedir la excepción para que un único comité permita hacer las pruebas. Una vez logrado esto y cuando estén aprobados los protocolos, las respuestas van a estar rápido”, explica Sued, también miembro del comité de expertos que asesora al Presidente.
¿Cómo es el protocolo con los pacientes? Tienen que ser adultos, mayores de 18 años, y es imprescindible que den su consentimiento informado. Cuando una persona ingrese a un centro médico para tratarse por Covid-19, o si ya está internado, recibirá (de manera aleatoria o randomizada, por sorteo) uno de los cuatro remedios o combinaciones de remedios a testear, o el usual que emplee cada hospital.
Se dejará sentada en las historias información fundamental: edad, sexo y enfermedades preexistentes. ¿Cuántos argentinos participarán? No está determinado aún. Cuanto mayor sea la cantidad, más precisos serán los resultados. Pero, para ser realistas, ni los especialistas involucrados ni la OMS pueden estimar, al comienzo del ensayo clínico, el tamaño de la muestra: dependerá de la evolución de la pandemia.
De acuerdo con Ana María Henao Restrepo, los médicos deberán dejar registro del día en que cada paciente participante del estudio dejó el hospital o falleció, la duración de la estadía en el centro médico, y si requirió oxígeno o ventilación.
Luces y sombras de los remedios
El primer paciente con COVID-19 diagnosticado en los Estados Unidos recibió remdesivir cuando su condición empeoró, y de acuerdo con un informe divulgado en la publicación médica The New England Journal of Medicine (NEJM) mejoró al día siguiente. Pero los casos individuales no prueban que un medicamento sea seguro y efectivo, aún cuando hasta ahora se ha visto que este se puede administrar en altas dosis sin causar toxicidad. El problema: es costoso.
Las propiedades antivirales de la hidroxicloroquina ya habían sido comprobadas con otros coronavirus como el SARS (que provocó un brote entre 2002 y 2003, en China) y el MERS (en el 2012, en Arabia Saudita). La cloroquina disminuye el pH al interior de la célula y esto logra que el virus no se pueda fusionar a esa célula. El problema es que aunque los estudios en cultivos celulares (in vitro) dieron buenos resultados, no hay testeos suficientes ni en animales ni en seres humanos.
En China, una cantidad de médicos utilizaron hidroxicloroquina para tratar a sus pacientes graves y fueron informando que el tratamiento acortaba la enfermedad y mejoraba el pronóstico de los pacientes. Pero se trata de pruebas sin controles y en cantidades muy chicas de personas. En la Argentina, la combinación lopinavir/hidroxicloroquina se usó como terapia compasiva en el Hospital Posadas, que posiblemente sea uno de los centros para Solidarity.
De acuerdo con el ministro de Salud, Ginés González García, no hay datos concretos sobre la eficacia del tratamiento.
El ahora famoso internacionalmente médico y microbiólogo Didier Raoult, de IHU Méditerranée Infection en Marsella, dio a conocer un estudio en el que trató a 24 pacientes con COVID-19 con hidroxicloroquina. Llegó a la conclusión de que el medicamento redujo significativamente la carga viral en los hisopos nasales. “Pero este estudio está muy cuestionado debido a que arrojó resultados poco creíbles y adoleció de errores metodológicos”, resume Sued. Esto es así porque no se trató de un ensayo controlado aleatorio, no informó resultados clínicos tales como muertes, primero fueron anunciados los resultados y luego se publicaron dos días más tarde. Entre los pacientes, por caso, hay una niña de 10 años asintomática y otra joven de 20, con un cuadro muy leve.
De hecho, La publicación en la que el francés Didier Raoult publicó su tan promocionado estudio sobre la hidroxicloroquina, International Journal of Antimicrobial Agents, salió a decir el 7 de abril: "El estudio no cumple con el estándar esperado, especialmente en relación con la falta de mejores explicaciones de los criterios de inclusión y el triaje de pacientes para garantizar la seguridad del paciente".
Fuera de esto, hay estudios chicos y a ellos pretende aportar Solidarity, con una metodología científica y una muestra mucho más ampliada. Y es que el medicamento tiene una variedad de efectos secundarios serios y puede llegar incluso a dañar el corazón. Y se ha comprobado que uno de los factores de riesgo más importantes para Covid-19 son los trastornos cardiovasculares.
Pero, debido a la capacidad de la hidroxicloroquina para alterar la capacidad de unión entre el coronavirus y la célula, es que la agencia que controla el uso de medicamentos y alimentos en los Estados Unidos, la FDA, autorizó su uso para casos de gravedad extrema y bajo supervisión exclusiva de personal médico.
El interferón beta, que irá acompañado de lopinavir/ritonavir, actúa contra lo que sea extraño para el cuerpo, pero por eso mismo posee como potencial efecto secundario el peligro de originar una respuesta exacerbada por parte del sistema inmunológico.
Otras opciones en la Argentina
Hay un fármaco que se utiliza desde hace años para tratar la gota aguda, enfermedad debida al
depósito de ácido úrico. “Tiene efecto antiinflamatorio e inmunomodulador -explica Pablo Corral, especialista en medicina interna y docente de la Facultad de Medicina de la Universidad FASTA en Mar del Plata-. La infección por SARS-Cov2 produce en cierto momento una cascada de liberación de sustancias (tormenta de citoquinas), principal causante del daño pulmonar que lleva a los enfermos a la muerte”. El médico especialista jerarquizado en Infectología Gonzalo Corral, a la sazón Jefe de Infectología en la
Clínica 25 de Mayo, agrega: “Nuestra hipótesis apunta a controlar esta tormenta o cascada con la colchicina, un fármaco de bajo costo, de acceso universal y con relativos pocos efectos adversos.
El estudio cuenta con una aprobación preliminar por el ANMAT y tenemos previsto en el corto plazo comenzar a testear el fármaco en diferentes centros e instituciones de da Argentina. Ya que hay gestiones avanzadas para que se incorporen países de Latinoamérica y Europa”.
El objetivo es enrolar en el testeo hasta a 3.000 enfermos graves. El equipo de investigadores ya tiene centros activos en Rosario, Mar del Plata y Tucumán.
Hay, a nivel internacional, algunos estudios (también pequeños por ahora) respecto del uso de sueros obtenidos de pacientes que han estado infectados por el coronavirus y se han curado. “Es un enfoque muy útil, muy promisorio -comenta Omar Sued-. Desde la Argentina se están generando los contactos para poder usar esa terapia”. Laura Bover, graduada de la facultad de Ciencias Exactas de la UBA y doctora en Química Biológica por la Fundación Leloir, es ahora directora del Laboratorio de Anticuerpos Monoclonales del MD Anderson Cancer Center, el principal centro oncológico de los EE.UU. Desde allí, trabaja a la distancia con científicos argentinos de primer nivel para tener un protocolo de investigación que permita obtener plasma de enfermos que se hayan curado para luego probarlos como terapia contra la Covid-19. En el Ministerio de Salud de la Nación se trabaja sobre los protocolos necesarios porque son varios los grupos de investigadores locales que se presentaron para trabajar esta alternativa terapéutica.
Es mucho lo que se está haciendo. Todo, aún, provisorio y en modo prueba. Para los resultados habrá que esperar y tener paciencia. Mientras, el aislamiento preventivo y mantener la distancia social siguen siendo la regla de oro.
La OMS: ¿Por qué la Argentina?
En la conferencia de prensa en la que Alberto Fernández anunció la prolongación del aislamiento social preventivo y obligatorio, felicitó a los argentinos que se quedan en sus casas y celebró la incorporación de Argentina al Ensayo Solidaridad, un trabajo en el que participarán diez países para generar datos acerca de cuáles son los tratamientos más eficaces para tratar el Covid-19. “La OMS invitó a todos los países y la Argentina fue uno de los primeros en aceptar. La organización estaba especialmente interesada por el expertise local y la buena relación con el Ministerio de Salud”, explicó el infectólogo Omar Sued. Hasta el momento, el Hospital Posadas ya aplicó hidroxicloroquina en tres pacientes con Covid-19. La evolución de estas personas será reportada a la OMS. Se prevé que del estudio participen otras instituciones públicas y privadas. Según el infectólogo Eduardo López, Solidaridad representa un buen proyecto aunque subrayó la necesidad de tener expectativas reales. “No vamos a observar resultados hasta dentro de, por lo menos, dos meses”, aseguró
Laura Bover, suero de pacientes
La argentina Laura Bover, doctorada en química biológica en el Instituto Leloir, fue entrenada por el premio Nobel César Milstein en el uso de anticuerpos monoclonales. Hoy, como directora del Laboratorio de Anticuerpos Monoclonales del MD Anderson Cancer Center (en EE.UU.) emplea esa técnica para usarla terapéuticamente contra el cáncer. Y también participa en el desarrollo de un protocolo que permita testear los efectos del suero extraído de pacientes argentinos infectados con el coronavirus y luego curados.
Noticias: ¿Por qué el interés en esta vía potencial de tratamiento?
Laura Bover: Al trabajar tanto en la parte de inmunología y en anticuerpos sé que los pacientes, cuando se recuperan, tienen un alto nivel de anticuerpos específicos contra el virus. Lo primero que pensé cuando vi los primeros casos de Covid-19 fue: “Ojalá empiecen a juntar sangre de los pacientes que se recuperan”.
Noticias: ¿Hay antecedentes recientes de esto
Bover: Este tipo de tratamientos tuvieron resultados interesantes en pacientes que se infectaron con el virus de la pandemia española en 1918. Más recientemente, en el caso de la influenza H5N1. No está muy claro si tuvieron respuesta positiva, por ejemplo, contra el Ébola, pero sí contra el virus Junín y contra el Parvovirus V-19. Esos trabajos todos aparecen publicados comentando que la transfusión del plasma rico en anticuerpos específicos contra los virus responsables de estas enfermedades, son efectivos en pacientes que están enfermos.
Noticias: Y ya hay algunos estudios positivos, aunque chicos, sobre Covid-19…
Bover: Sí. La FDA está al tanto de todo esto y ha creado protocolos de emergencia disponibles para quienes los quieran usar para el tratamiento, sobre todo en los pacientes más graves.
Noticias: Es lo que se está tratando de hacer en la Argentina…
Bover: Creo que la idea será que se autorice la utilización de plasma como medicamento de emergencia en aquellos pacientes que están en terapia intensiva. En la actualidad, Bover está comunicada con más de 60 especialistas en un grupo que se llama Argentina-USA Plasma Convaleciente, que está trabajando específicamente en elaborar un protocolo de emergencia. La Dirección de Sangre y Hemoderivados del Ministerio de Salud es la responsable de centralizar toda la información al respecto.
En Francia, el díscolo
El epidemiólogo Didier Raoult, fundador del Instituto Mediterranée Infection, asegura haber encontrado el tratamiento para el coronavirus: la hidroxicloroquina. El científico probó la droga en 24 pacientes y publicó los resultados en redes sociales. Cuando presentó su en sayo en el Consejo Científico de París, le respondieron que la prueba era muy pequeña. Fiel a su estilo díscolo, acusó a las autoridades de “inmorales” y desató una guerra entre investigadores.
Raoult desliza posibles intereses económicos y dice que este “es un medicamento barato y sin peligro”. Mientras, Francia aprobó el uso de hidroxicloroquina en pacientes graves y la OMS la incorporó en el ensayo Solidaridad. En el mundo son cautos: por ahora no hay evidencia suficiente y ya hay reportes de efectos colaterales letales.
Vacunas en carrera
La son 35 los laboratorios e instituciones académicas que están en plena carrera para crear una vacuna contra la enfermedad respiratoria Covid-19. Al menos cuatro de ellos tienen candidatas que ya fueron probadas en animales. Y una, producida por una empresa de biotecnología de Boston (Moderna) está a punto de entrar en una fase (pequeña) de ensayos en seres humanos. Los enfoques van variando, desde el tradicional (introducir una muy baja dosis del virus o parte de él en el sistema inmune humano para que produzcan anticuerpos contra el patógeno) hasta otros que se basan en el uso de proteínas recombinantes (con parte del virus y el genoma de otro microorganismo) o directamente a partir de las instrucciones genéticas del coronavirus. La universidad de Pittsburgh, por ejemplo, acaba de anunciar el desarrollo de una vacuna que se administraría a partir de un parche pegado sobre la piel que tiene el tamaño de la punta de un dedo.
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