Hace apenas veinte días la historia de la bióloga Marina Simian, investigadora del Conicet que trabaja en la Universidad de San Martín, conmovía a todos. Había participado en un programa de televisión, “Quién quiere ser millonario”, para poder llevarse una cantidad de dinero que le diera un poco de oxígeno económico al laboratorio en el que, junto con su equipo en el Instituto de Nanosistemas de la UNSAM, investiga en temas de cáncer. Simian ganó 500.000 pesos, fue ovacionada por sus colaboradores, se emocionó, lloró y días más tarde tuvo una reunión con el presidente Mauricio Macri para hablar de la delicada situación por la que atraviesa la ciencia argentina.
Lo que hace Simian es diseñar órganos de laboratorio, pero su equipo no es el único en la Argentina que se dedica a la nanotecnología. De hecho, acaba de ser publicado un paper realizado por investigadores argentinos y que es el primero de su tipo: un nanosistema que permite entregar un fármaco contra el carcinoma basal, un tipo de cáncer de piel. El procedimiento llevó tres años de desarrollo en el Laboratorio de Biomembranas de la Universidad Nacional de Quilmes, que forma parte del Grupo de Biología Estructural y Biotecnología (GBEyB) vinculado al IMBICE, del CONICET.
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El mecanismo. Hay una droga que se llama vismodegib, aprobada desde hace pocos años para el tratamiento del carcinoma basal para los casos en los que ya no es operable. El fármaco se administra por vía oral y, como sucede en estos casos, se distribuye por todo el organismo, pasa al torrente sanguíneo y si bien origina su efecto en el órgano al que está destinado, afecta también a los tejidos sanos.
“El problema es que la droga tiene efectos colaterales muy fuertes –explica Jorge Montanari, investigador adjunto del CONICET, quien dirige la investigación-. Algunos pacientes deben suspender los tratamientos porque no los toleran. Entones pensamos un modo de transformar un sistema que permitiera transportar la sustancia directamente a través de la piel”.
Ella, la piel, tiene una capa impermeable, la más externa y superficial, denominada estrato córneo, que impide el pasaje de sustancias de adentro para afuera, y viceversa. En el laboratorio de Montanari, los diez científicos que lo componen trabajan con estructuras denominadas liposomas ultradeformables, pequeñas bolsitas hechas de sustancias grasas o lípidos cuyo tamaño es cien mil veces más pequeño que un milímetro.
“Hablamos del orden de decenas de nanómetros. Estos liposomas en particular, los ultradeformables, tienen un componente extra que les permite cambiar de forma sin desarmarse –explica Montanari, que hizo la licenciatura en Biotecnología con orientación en Genética Molecular en la misma Universidad de Quilmes-. Todas estas estructuras se autoensamblan, es decir que las obtenemos a partir de los componentes sueltos. Somos nosotros los que generamos las condiciones para que se autoensamblen y luego regulamos el tamaño final. Y también logramos que incorporen un fármaco en particular, el vismodegib.”
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¿Cómo es que las nanoesferas se autoensamblan? Debido a sus propiedades físicoquímicas. Se trata de moléculas largas cuyos dos extremos se comportan de manera distinta al enfrentarse con el medio acuoso: si se las seca y luego se las coloca en agua tienden a comportarse entre ellas de manera tal que la parte que no es amiga de estar cerca del agua se proteja con las demás. Así es como forman una capa lipídica en forma de esfera.
Los logros. “En este trabajo que se publica en el International Journal of Pharmaceutics hay una caracterización muy exhaustiva de lo que sucede con el fármaco dentro del nanosistema. Y el mayor mérito es de Natalia Callieri, un recurso humano que ya está terminando su doctorado y que no nos podemos dar el lujo de perder”, reflexiona Montanari. Fue Callieri la que estudió el comportamiento del fármaco anticanceroso dentro del liposoma por medio de diversas técnicas (el paper es tan exhaustivo que tiene 53 páginas) para verificar su estabilidad. Luego, los investigadores argentinos interactuaron con colegas del Perú que hicieron una simulación por computadoras a las cuales les introdujeron la información acerca de todas las características de las moléculas con las que los argentinos trabajaron, para visualizar qué ocurre al mezclarlas. “La simulación es de de apenas 50 nanosegundos, y eso fue suficiente para obtener resultados coincidentes con lo que todas las demás técnicas que habíamos ensayado nos daban”, relata el argentino.
El trabajo continuó con la colaboración de otro laboratorio. Esta vez se trató de una investigadora de Tucumán, María Eugenia Tuttolomondo, que también caracterizó la molécula, pero a partir de una técnica espectroscópica en particular, denominada Raman. Luego, una vez que ya todas las herramientas disponibles coincidieron en mostrar que el nanosistema era estable, el equipo se avocó a comprobar que, efectivamente, podía atravesar la piel y llegar hasta la profundidad donde están los tumores.
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Para esto, el equipo de Montanari utilizó un modelo de piel humano, a partir de técnicas que el investigador había trabajado en su paso por un laboratorio de Alemania y que consisten en emplear pedazos de descarte de cirugías estéticas (siempre con la aprobación de los Comité de Ética que protegen la identidad de los donantes). Cuando una persona se hace un cinturón gástrico y luego se extrae los colgajos de piel que le sobran, los investigadores toman esos colgajos y sobre esa piel hacen los ensayos para ver si los nanosistemas (contenedores de los fármacos) funcionan.
“Luego verificamos hasta qué profundidad de la piel había llegado el fármaco. Cuando vimos que habíamos tenido éxito en eso nos centramos en publicar los resultados lo más rápido posible porque todavía no había ningún resultado a nivel mundial de alguien que hubiera introducido el vismodegib en piel para aplicación tópica directa. Había solo un antecedente que no incluía un nanosistema sino que consistía en microinyecciones, como una máquina de tatuar”, describe.
La formulación obtenida se puede aplicar sobre la piel, en crema, en gel, o bajo la forma de suspensión líquida. No es preciso tapar ni colocar parches porque los liposomas van entrando por sí solos: en la piel hay una gran diferencia de humedad, del lado de abajo hay un 80% de agua y del lado de arriba nada, el aire. Es por eso es que el liposoma se siente presionado y va tratando de buscar el agua, por afinidad electroestática. Está más estable donde hay más agua y eso es lo que va empujando hacia adentro. Resultado: acción directa sobre el tumor, sin afectar los órganos y tejidos sanos.
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Las dificultades. La investigación fue posible porque el laboratorio productor del fármaco lo donó (un frasco pequeño cuesta actualmente unos 450.000 pesos), “el triple del subsidio que tengo yo y que no me pagan y que además fue pesificado”, resume el investigador argentino.
Y es que la situación del equipo de trabajo es muy precaria. “Nuestro principal sostén es el programa de la Universidad de Quilmes. Yo tengo un PIP (Proyecto de Investigación Plurianual del Conicet) que tendrían que haber terminado de pagárme en el 2016. Cuando apliqué era de 150.000 pesos, que por entonces se traducían en 15.000 dólares porque el dólar estaba a 9 pesos. Me mandaron 25.000 pesos dos veces, la última en noviembre del 2017 –describe Montanari-. Es decir que ya llevo 18 meses sin recibir el dinero, falta que me manden cien mil pesos que si mañana me los dieran me alcanzarían para comprar menos de un cuarto de lo que yo pensaba comprar, porque ahora el dólar está a 46 pesos”. Montanari cobra unos 950 dólares y, si emigrara a Perú para continuar con sus investigaciones, su salario rondaría los 3.800.
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El futuro. Los logros de Montanari y su equipo no implican que una nueva formulación de la droga anticancerosa esté a la vuelta de la esquina sí o sí. Los investigadores tienen avanzadas las pruebas de toxicidad, tanto in vitro como sobre células animales de pez cebra. Lo que seguiría es hacer pruebas preclínicas, trabajar en animales, hasta que lleguen los ensayos clínicos. Todo esto demandará más años y primero decenas de miles de dólares y, más tarde, millones.
Allí es cuando es preciso encontrar un laboratorio que se interese en realizar los testeos clínicos a partir de un acuerdo de transferencia tecnológica. Tener una planta nacional de preparación de medicamentos nacionales permitiría que las patentes se quedaran en el país, abarataría costo, movería la economía.
Protector solar. En estos momentos, Montanari está haciendo la transferencia tecnológica a una empresa nacional de cosmética de un nanosistema para incorporar extracto de arándanos a través de la piel: como el que se puede consumir no aporta la cantidad necesaria como para proteger la piel, una crema con este compuesto nano podrá ser usado como bloqueador solar.
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Leishmaniasis. Está en 18 países del continente americano y es una enfermedad olvidada que abunda en lugares pobres con poco acceso a servicios de salud. En la Argentina es endémica en la provincia de Misiones. Se utiliza el mismo medicamento para tratarla desde principios del siglo XIX, un inyectable que se aplica a diario durante un mes, lo que dificulta la adherencia al tratamiento, y los grandes laboratorios no han invertido en otras drogas más llevaderas y modernas.
"Daniela Masabeda, doctorada, está haciendo puntos cuánticos de carbono a partir de hojas de espinaca y de té verde. Son objetos muy versátiles que pueden servir tanto para hacer diagnósticos como para tratamientos de medicina personalizada", explica Jorge Montanari, que hizo su doctorado trabajando en leishmaniasis. Esos puntos cuánticos que están empezando a fabricar pueden generar una toxicidad muy localizada a diferencia de otras que se esparcen por el cuerpo.
Esto permitiría, diseñando otro nanosistema que los transporte, llevarlos a la piel y dirigirlos hasta donde están los parásitos de leishmania (los agentes infecciosos causantes de la enfermedad), que son transmitidos por la picadura de ciertas moscas.
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